Projet AutonALS
Rôle des neurones spinaux du système nerveux autonome sympathique dans la SLA
Dr Sandrine Bertrand (Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine – INCIA, Université de Bordeaux)
2 ans – 60 000 €
Notre système nerveux est loin d’être simple. En effet, nous avons le système nerveux périphérique, qui transmet les informations entre le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) et les organes. Mais ce système nerveux périphérique est composé de deux unités : le système nerveux somatique, qui contrôle notre motricité volontaire via l’activation des muscles, et le système nerveux autonome, qui assure l’ensemble de nos fonctions vitales telles que la digestion, la respiration ou encore l’activité cardiovasculaire.
Pendant longtemps, on a considéré que la SLA était une maladie touchant seulement le système nerveux somatique, par sa connexion avec les muscles. Ce dernier ne peut néanmoins pas fonctionner correctement si les capacités d’adaptation de l’organisme sont altérées. Il est donc intéressant de se pencher sur les autres unités du système nerveux, comme le système nerveux autonome, ou SNA.
Et c’est justement le but de ce projet : étudier le SNA durant la progression de la SLA sur un modèle animal reproduisant cette maladie. Et comme le SNA est lui-même très complexe, ce projet s’intéressera spécifiquement aux neurones préganglionnaires sympathiques, qui sont à l’origine des actions autonomes dans notre corps. Ces neurones sont particulièrement intéressants car ils présentent de grandes similarités fonctionnelles et moléculaires avec les motoneurones, touchés dans la SLA.
Ce projet a donc pour but de mieux comprendre la maladie en étudiant un système dont le rôle est encore inconnu dans la SLA.
Projet MOBELIX
Une approche multiomique pour mieux comprendre l’instabilité génomique dans la SLA de type C9orf72
Dr Georg Haase (Institute of Systems Neuroscience, Marseille)
3 ans – 72 000 €
La forme génétique la plus fréquente de la SLA est provoquée par des répétitions instables d’une séquence particulière, la séquence « G4C2 », dans le gène C9orf72. La SLA C9orf72 représente un énorme défi car les mécanismes neurodégénératifs impliqués restent en grande partie obscurs.
Dans ce projet, l’hypothèse de travail est que ces répétitions de la séquence G4C2 peuvent provoquer des mutations dans d’autres gènes. Des chercheuses et chercheurs s’allient donc à travers le monde (France, Italie, Canada, États-Unis) pour tester cette hypothèse. Pour ce faire, ils vont travailler sur des tissus post-mortem de cas de SLA C9orf72 familiaux et sporadiques en utilisant les analyses mutliomiques. Une analyse omique consiste à identifier et mesurer toutes les molécules d’un certain type dans un échantillon. Par exemple, une analyse protéomique s’intéresse uniquement aux protéines. Ici, les membres du groupe de recherche vont exploiter leurs expertises dans les différents types d’analyse omique pour cartographier les répétitions G4C2, détecter les autres mutations qu’elles ont pu causer et leurs rôles dans la dégénérescence des neurones.
Ce projet permettra de comprendre plus en profondeur la SLA C9orf72, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour trouver une solution thérapeutique.
Projet EXALS
Étude de faisabilité de l’utilisation de l’exosquelette Atalante dans la prise en charge physique des patients souffrant de sclérose latérale amyotrophique
Dr Pierre-François Pradat (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris)
2 ans – 88 900 €
La perte ou la difficulté de l’ambulation est l’un des symptômes de la SLA. En l’absence de traitement neuroprotecteur ayant un effet fonctionnel significatif, la prise en charge physique est essentielle pour maintenir la fonction motrice et la qualité de vie des patients. Cependant, il n’existe aucun consensus sur les pratiques, l’utilisation des technologies assistées, la durée et la fréquence des séances.
Il existe toutefois une justification scientifique et médicale solide pour l’utilisation de l’entraînement à la marche par exosquelette robotique dans la prise en charge physique des patients atteints de SLA et présentant une faiblesse musculaire des membres inférieurs. L’exosquelette Atalante offre un potentiel unique en raison de ses caractéristiques technologiques de pointe, de ses fonctionnalités mains libres, de son efficacité dans d’autres conditions neurologiques et de sa disponibilité dans de nombreux centres en Europe. L’évaluation de sa faisabilité dans la SLA est primordiale afin d’étudier son efficacité dans des essais cliniques et de favoriser son utilisation en pratique.
Le but de cette étude est donc de réaliser cette évaluation de faisabilité dans la SLA. Les résultats seront primordiaux dans la mise en place de futures études visant à évaluer le bénéfice que peut apporter un exosquelette tel qu’Atalante en comparaison des méthodes de rééducation actuelles.
Projet VULNALS
Analyse fonctionnelle de marqueurs des sous populations de motoneurones spinaux-Application à la SLA
Dr Frédérique Scamps (Institut de Neurosciences de Montpellier)
3 ans – 130 900 €
La caractéristique la plus typique de la SLA est la dégénérescence des motoneurones spinaux, conduisant à la paralysie. Cela dit, quelle que soit la forme de SLA, la dégénérescence est sélective vis-à-vis du type de motoneurone.
En effet, ces derniers se divisent en sous-population liées à leur fonction : posture, effort modéré, effort intense. Et dans la SLA, la première sous-population touchée est celle impliquée dans l’effort intense alors que les motoneurones impliqués dans la posture résistent à la maladie. Un des enjeux majeurs est de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de cette perte sélective des motoneurones.
Cette équipe de recherche s’intéresse particulièrement aux propriétés électriques de ces cellules particulières. Car leur fonction (et donc leur appartenance à telle ou telle sous-population) est justement déterminée par leurs propriétés électriques. Lors de précédents travaux, cette équipe a pu sélectionner des gènes spécifiques liés à cette activité électrique chez les différentes sous-populations de motoneurones.
Dans cette étude, l’équipe va étudier plus en profondeur comment ces gènes agissent sur la vulnérabilité à la SLA des différentes sous-populations de motoneurones. Elle va également tester des molécules ciblant spécifiquement l’activité électrique des motoneurones pour évaluer leur potentiel en tant que solution thérapeutique pour la SLA.
Cette étude pourra donc permettre de mieux saisir pourquoi certains motoneurones sont plus vulnérables que d’autres dans la SLA, et pourrait même identifier une nouvelle piste thérapeutique.
Projet NUP50-ALS
Implication de NUP50 dans le développement de la SLA
Dr Chantal Sellier & Dr Salim Megat (Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg – CRBS, Strasbourg)
2 ans – 80 000 €
Le gène NUP50 permet de fabriquer la protéine NUP50, qui a des rôles très importants au niveau de la membrane du noyau des cellules et dans la façon dont les gènes sont décodés pour fabriquer des protéines (on parle d’expression des gènes). Jusqu’à présent, ce gène NUP50 n’a jamais été considéré comme potentiel responsable de la SLA. Pourtant, grâce à l’avancée des technologies et aux banques d’ADN, de nombreuses mutations de ce gène ont pu être identifiées chez des patients SLA par comparaison aux patients sains, donnant de nombreuses versions du gène NUP50.
À ce jour, nous ne connaissons pas les conséquences physiologiques de ces versions, c’est-à-dire la façon dont elles impactent le fonctionnement de la protéine NUP50.
Ce projet a donc deux objectifs. Tout d’abord, obtenir un modèle cellulaire de la NUP50-SLA en produisant des neurones moteurs portant différentes versions du gène à partir de cellules souches pluripotentes induites humaines (des cellules de peau ou de sang humaines reprogrammées pour devenir n’importe quel type de cellule). Ensuite, étudier l’impact de ces versions sur le travail de la protéine NUP50 dans les cellules.
Ce travail permettra d’établir le rôle des différentes versions du gène NUP50 dans la SLA. Les chercheuses et chercheurs espèrent que cela permettra aussi de faire émerger de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients.
Projet FAPP
Fardeau pressenti par le patient et ressenti par l’aidant : impact chez les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique
Dr Annie Verschueren (Hôpital de la Timone, Marseille)
2 ans – 32 960 €
La SLA est une maladie neurologique dégénérative entraînant un handicap moteur progressif qui met en jeu le pronostic vital en quelques années. La gravité de la maladie, la perte d’autonomie progressive qui entraine une dépendance à l’égard de la famille et des soignants, l’absence de traitement efficace mène parfois les patients à une perte d’espoir et à des idées noires. La prévalence des idées suicidaires est élevée : cela concerne plus d’un tiers des personnes ayant une SLA. La souffrance psychologique des patients est souvent associée à celle de leur proche aidant.
Dans ce travail, l’équipe de recherche va évaluer les idées suicidaires du patient en prenant également en compte le fardeau de l’aidant et le ressenti d’être un fardeau par le patient. L’équipe souhaite ainsi mieux comprendre ce vécu difficile en recentrant l’étude sur le patient lui-même, ce qui a rarement été abordée dans les études sur la SLA et la notion de fardeau. Plus particulièrement, l’équipe souhaite comprendre l’impact du ressenti du patient d’être une charge sur son idéation suicidaire, évaluer la relation avec le handicap, la dépression, la qualité de vie du patient et de l’aidant, évaluer l’impact du sentiment de pénibilité ressenti par l’aidant sur le patient.
Ce travail pourra aider à mieux cerner les facteurs de risque et surtout les facteurs de protection des idées suicidaires chez les patients SLA et ainsi permettre de mieux les aider à faire face à leur maladie, ajuster la prise en soin et proposer des actions de soutien au domicile des patients et des aidants.
Projet VARIALS
Analyses fonctionnelles de variants génétiques dans la SLA par études de marqueurs précoces de la neurodégénérescence
Pr Patrick Vourc’h (iBrain Tours)
2 ans – 48 000 €
Un gène peut exister en plusieurs versions d’une personne à une autre, c’est ce qu’on appelle les variants génétiques. Certains peuvent être pathogènes, donc causant la maladie, et d’autres peuvent être bénins, donc inoffensifs.
Dans le cas de la SLA, quatre gènes sont majoritairement associés à la maladie : SOD1, TARDBP, FUS et TBK1. Il existe d’ailleurs plusieurs essais précliniques et cliniques qui ciblent des sous-groupes de patients SLA porteurs de mutations de ces gènes (comme le tofersen qui cible le gène SOD1). Il est donc important de savoir quel variant d’un gène est pathogène et de vérifier que les molécules thérapeutiques testées peuvent fonctionner pour les différents variants pathogènes.
Et c’est exactement ce que vont faire les chercheuses et chercheurs dans ce projet : étudier différents variants des quatre gènes cités plus haut chez des neurones de laboratoire et chez le poisson zèbre pour trouver ceux qui sont pathogènes ; et vérifier si les molécules thérapeutiques actuellement en développement peuvent agir sur ces derniers.
Cette étude permettra d’améliorer le diagnostic clinique et pré-symptomatique, aidera le développement de molécules thérapeutiques et permettra de mieux comprendre le rôle des différents variants dans la SLA.
Projet PrP&SOD1
Implication de la protéine prion cellulaire comme relai de la neurotoxicité de SOD1-G93A dans la SLA
Dr Benoit Schneider (Université de Paris)
2 ans – 150 000 €
La SLA, les maladies à prions et la maladie d’Alzheimer sont trois maladies neurodégénératives dont les causes et les manifestations sont bien différentes. Cependant, on suspecte de plus en plus l’action de mécanismes similaires entre elles.
Par exemple, des protéines s’agrègent et forment des amas toxiques pour les neurones dans les trois cas. De plus, les chercheuses et chercheurs de ce laboratoire ont déjà trouvé un mécanisme qui arrive autant dans les maladies à prions que dans la maladie d’Alzheimer. Ce mécanisme implique notamment la protéine prion cellulaire (Prpc) et la protéine PDK1. Des premières données obtenues par ce laboratoire montrent également que la Prpc semble diffuser la toxicité entre les neurones de la forme spécifique de SLA SOD1-G93A.
Le but de ce projet est de vérifier si ce mécanisme impliquant la Prpc et la PDK1 arrive aussi dans la SLA, ce qui permettrait de mieux connaître la maladie. L’équipe de recherche va également tester une piste thérapeutique pour voir si la Prpc ou la TBK1 pourraient servir de cible à un médicament pour la SLA.
Projet PULSE-Genetics
Comprendre les bases génétiques du pronostic et des endophénotypes de la sclérose latérale amyotrophique grâce à la cohorte PULSE
Dr Luc Dupuis (Université de Strasbourg)
3 ans – 735 000 €
La SLA est une maladie hétérogène, qui progresse de façon variable et peut être associée à divers symptômes. Bien que l’on sache que la SLA est une maladie ayant une composante héréditaire, on ne connaît pas tous les gènes qui peuvent être associés à sa progression, à la survie ou aux autres symptômes non moteurs.
Le projet PULSE, soutenu par l’ARSLA, a permis de constituer une cohorte via tous les centres de référence SLA français afin de caractériser l’histoire naturelle des patients SLA à travers une évaluation multiparamétrique. Actuellement, plus de 450 patients ont été inclus dans le protocole PULSE.
Cette équipe de recherche va réaliser une série d’analyses génétiques sur les échantillons collectés dans le cadre de ce protocole. Le but de ces analyses est de comprendre si l’hétérogénéité de la SLA a une base génétique. Ainsi, une stratification pertinente des patients basée soit sur l’aspect moléculaire (même variant génétique), soit sur des pronostics proches pourra être réalisée pour les futurs essais cliniques, ce qui permettra d’augmenter leurs chances de succès.
Projet QuICALS
Développement de la méthodologie RT-QuIC TDP-43
Dr Anthony Fourier (Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon)
2 ans – 27 500 €
Les premiers symptômes de la SLA pouvant correspondre à d’autres maladies du système moteur, le diagnostic est souvent retardé et repose sur l’exclusion de ces autres maladies. Dans ce contexte, la découverte d’un biomarqueur sensible et spécifique de la SLA permettrait d’améliorer la fiabilité et la rapidité du diagnostic.
Les protéines semblent être de bons candidats pour ce rôle de biomarqueurs. Il faut savoir qu’une protéine est une sorte de long collier d’acides aminés qui se replie d’une manière très précise. Si elle n’est pas repliée correctement, elle peut devenir inutile ou mal faire son travail. Or, on retrouve des amas, ou agrégats, de protéines dans le système nerveux central de la plupart des patients SLA, et ces agrégats sont composés en grande partie de la protéine TDP-43.
Différentes études ont révélé que des formes mal repliées de la TDP-43 étaient présentes dans ces agrégats et que ces derniers pouvaient se propager de proche en proche entre les cellules : on appelle ce principe « agrégation / conversion ». Ce mécanisme de propagation est semblable à celui que l’on retrouve dans d’autres maladies dégénératives comme les maladies à prions. Récemment une méthode a été développée avec succès pour le diagnostic de ces maladies à prions en se basant sur ce principe « d’agrégation / conversion » : la technologie RT-QuIC.
Cette équipe de recherche va donc s’atteler à adapter cette technologie RT-QuIC à la protéine TDP-43 afin d’obtenir un outil de diagnostic spécifique à la SLA. Ceci permettrait également de faire un suivi personnalisé des patients et d’identifier de nouvelles molécules capables de ralentir la propagation de ces agrégats de TDP-43.
AAP Jeune Chercheur – Quatrième année de thèse
Caractériser l’hyperexcitabilité corticospinale dans la SLA pré-symptomatique
Gilles Delbecq (Université de Strasbourg)
1 an – 43 550 €
De plus en plus d’études récentes mettent en évidence le rôle du cortex moteur et des neurones corticospinaux, les neurones de sortie du cortex qui ciblent les motoneurones, dans la SLA. Chez les patients atteints de SLA, une hyperexcitabilité corticale peut être observée, suggérant que la propagation de la maladie pourrait reposer sur une activité neuronale perturbée le long des voies corticofuges, et plus particulièrement du tractus corticospinal.
Pendant sa thèse, Gilles Delbecq a combiné différentes technologies et défini des tâches comportementales pour obtenir un protocole expérimental très innovant : il permet d’enregistrer l’activité des neurones corticospinaux chez des souris éveillées pendant qu’elles effectuent des tâches précises.
Le but de cette quatrième année de thèse est d’appliquer ce protocole à des souris modèles de la SLA afin d’étudier comment l’activité des neurones corticospinaux peut devenir nuisible. Les données obtenues permettront donc d’accroître notre compréhension de la SLA.
Sécrétion non conventionnelle de SOD1 mal repliée et propagation de la toxicité :
Une nouvelle stratégie thérapeutique pour la SLA
Philippe Gosset (Université de Montpellier)
1 an – 43 550 €
Il est établi que certaines mutations du gène SOD1 sont responsables de la SLA. Ces mutations conduisent à la fabrication de protéines SOD1 mal formées, et ces malformations les rendent dysfonctionnelles. Comprendre les mécanismes à l’origine de cette fabrication, puis de la diffusion de ces protéines de cellule en cellule, pourrait permettre de trouver une nouvelle piste pour développer une solution thérapeutique.
Dans sa thèse, Philippe Grosset s’est tout particulièrement intéressé à la protéine appelée « protéase spécifique de l’ubiquitine », ou USP19. Il a pu montrer un lien entre la protéine USP19 et la production de SOD1 mal formée chez des souris portant le gène SOD1 muté. Il a également mesuré le niveau de USP19 chez des souris saines et des souris SLA au cours du temps pour mieux comprendre son mode d’action. Enfin, il a développé une molécule capable de se fixer sur l’ARN USP19 pour empêcher la fabrication de la protéine USP19, et donc par la suite la production de la protéine SOD1. Il a pu montrer l’efficacité de cette molécule dans un modèle de SLA fait de cellules (modèle dit in vitro).
Pour sa quatrième année de thèse, Philippe Grosset va étudier l’efficacité de sa molécule dans un modèle de SLA plus complexe que des cellules, et plus proche de l’être humain : la souris porteuse du gène SOD1 muté (modèle dit in vivo).
Ses travaux apportent donc de nouveaux éléments pour comprendre le fonctionnement et la propagation de la SLA, et pourrait déboucher sur une piste thérapeutique pour la SLA-SOD1.
Structure et fonction du complexe C9ORF72-SMCR8-WDR41 et son implication dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA)
David Pietri (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire – IGBMC, Strasbourg)
1 an – 43 550 €
Une des causes génétiques de la SLA est la répétition d’une séquence spécifique, la séquence G4C2, dans le gène C9orf72. On sait que cette répétition réduit l’expression du gène C9orf72, c’est-à-dire qu’elle diminue le nombre de fois où ce gène est décodé afin de fabriquer la protéine C9orf72. En revanche, on ne connait pas bien le rôle de cette protéine.
Récemment, il a été découvert qu’elle forme un ensemble stable avec deux autres protéines, c’est ce qu’on appelle un « complexe ». Dans sa thèse, David Pietri s’est attelé à trouver la structure 3D de ce complexe, une tâche plutôt ardue. D’autant plus que certaines parties ont posé problème car elles n’étaient pas si stables que cela. David Pietri a donc cherché si d’autres protéines faisaient parties de ce complexe, et il en a trouvé une : la protéine ARL4 dont on connait peu la fonction. En poussant ses recherches à partir de point, il a trouvé un rôle jusque-là inconnu de la protéine C9orf72 : elle serait impliquée dans la génération des lysosomes, des unités de digestion des cellules. Or, les lysosomes sont dysfonctionnels dans la SLA. La mutation du gène C9orf72 pourrait donc expliquer ce dysfonctionnement, et peut-être même la dégénérescence des neurones dans cette forme spécifique de SLA.
David Pietri va réaliser une quatrième année de thèse afin de bien déterminer la structure et la fonction du complexe incluant la C9orf72 ainsi que son implication dans la SLA, ce qui pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour cette forme de la maladie.