Environ 10 % des cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) sont qualifiés de familiaux, c’est-à-dire qu’ils surviennent dans un contexte d’antécédents familiaux. À la différence des formes dites sporadiques, la SLA familiale repose sur des mutations génétiques transmises d’une génération à l’autre.
Une histoire de famille… et de gènes
On parle de SLA familiale lorsqu’au moins un membre de la famille (apparenté au premier ou deuxième degré) a également développé une SLA ou, dans certains cas, une dégénérescence fronto-temporale (DFT), une maladie apparentée affectant les fonctions cognitives et comportementales. D’autres antécédents, comme certaines formes de maladie de Parkinson, de démence non DFT ou des troubles psychiatriques sévères (allant jusqu’au suicide), peuvent également orienter vers une prédisposition familiale.
Dès la première consultation, un arbre généalogique détaillé est recommandé, retraçant au moins trois générations et incluant toutes les pathologies neurologiques ou psychiatriques observées dans la famille. Cet arbre est une boussole précieuse pour identifier une possible hérédité.
Quels gènes sont en cause ?
Plus de 30 gènes ont été associés à la SLA familiale. Les plus fréquents sont :
- C9ORF72 : impliqué dans 40 % des cas familiaux et jusqu’à 5 % des cas sporadiques. Cette mutation se traduit par une expansion anormale de répétitions génétiques, affectant la régulation de l’ARN et la dynamique cellulaire.
- SOD1 : responsable de 15 % des formes familiales, ce gène code pour une enzyme antioxydante. Les mutations entraînent un mauvais repliement de la protéine et la formation d’agrégats toxiques.
- TARDBP et FUS : impliqués chacun dans environ 2 % des cas. Ces protéines jouent un rôle crucial dans le métabolisme de l’ARN.
Ces mutations peuvent également être présentes chez des patients considérés comme sporadiques, révélant parfois une hérédité méconnue ou une expression variable du gène muté.
Modes de transmission
La forme la plus fréquente de transmission est autosomal dominante : il suffit qu’un seul parent transmette une copie du gène muté pour que l’enfant ait un risque élevé de développer la maladie. Cela signifie que chaque enfant d’un parent porteur a 50 % de risque d’hériter de la mutation.
D’autres modes de transmission existent, plus rares :
- Autosomique récessive : il faut que les deux parents soient porteurs silencieux de la mutation pour que l’enfant soit atteint.
- Récessive liée à l’X : dans ce cas, les hommes porteurs développent la maladie et peuvent transmettre la mutation à leurs filles, qui deviennent alors porteuses.
Le conseil génétique est crucial pour accompagner les familles concernées, évaluer les risques de transmission et proposer, si besoin, des tests génétiques adaptés.
Peut-on dépister la SLA familiale ?
Oui, mais sous conditions. Le test génétique ne s’effectue qu’après une analyse rigoureuse de l’histoire familiale, et uniquement lorsqu’un gène muté est déjà identifié chez un membre atteint. Il ne s’agit pas d’un dépistage de routine.
Des consultations de génétique spécialisée permettent d’évaluer la pertinence d’un test, d’en expliquer les enjeux éthiques, psychologiques et médicaux, et d’accompagner les choix de chaque personne. Les implications du dépistage sont majeures : connaître sa prédisposition peut être une source de soulagement, d’angoisse, ou de décision proactive. C’est un choix personnel, encadré médicalement.
Une forme parfois plus précoce et plus rapide
Les formes familiales peuvent débuter plus tôt, parfois avant l’âge de 40 ans, et évoluer plus rapidement que les formes sporadiques, bien que cela dépende fortement du gène impliqué. À l’inverse, certaines mutations, comme certaines formes de SOD1, sont associées à une progression lente, voire très lente, comme c’est le cas pour certains patients vivant avec la maladie depuis plus de 10 ans.
Vers une médecine de précision
La compréhension des gènes impliqués a ouvert la voie à une médecine personnalisée. Le traitement Tofersen, par exemple, est spécifiquement conçu pour les patients porteurs d’une mutation SOD1. C’est l’un des premiers traitements ciblés en neurologie, et un symbole de ce que la génétique peut offrir de plus prometteur : anticiper, prévenir, et peut-être demain, guérir.