Longtemps considérée comme une maladie purement sporadique, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est aujourd’hui reconnue comme, en partie, d’origine génétique. On estime qu’environ 10 % des cas sont familiaux, transmis selon des mécanismes génétiques héréditaires, mais que des prédispositions génétiques peuvent également exister dans certaines formes dites « sporadiques », sans antécédent familial identifié.
Une maladie multifactorielle, mais souvent marquée par l’ADN
Dans la forme familiale, on observe une transmission héréditaire d’une mutation génétique, souvent autosomique dominante : une seule copie altérée du gène suffit à entraîner la maladie. Toutefois, la pénétrance – c’est-à-dire la probabilité de développer la maladie de Charcot si l’on est porteur du gène – varie selon les mutations et les individus. Cela signifie qu’un parent atteint peut transmettre une mutation à son enfant sans que celui-ci ne développe nécessairement la maladie, ou qu’elle ne se manifeste qu’à un âge très avancé.
Dans la forme sporadique, qui concerne 90 % des cas, aucun antécédent familial n’est rapporté. Pourtant, les avancées récentes en génomique ont montré que des mutations génétiques ou des facteurs de susceptibilité pouvaient être présents à bas bruit. Il existe donc un continuum entre SLA familiale et SLA sporadique, ce qui justifie une attention croissante portée à l’analyse génétique, même en dehors des formes clairement héréditaires.
Les principaux gènes impliqués
À ce jour, plus de 40 gènes ont été identifiés comme étant associés à la maladie de Charcot (SLA). Les quatre plus fréquemment retrouvés sont :
- C9ORF72 : la mutation la plus fréquente, responsable de près de 40 % des cas familiaux en Europe, et d’environ 5 à 10 % des cas sporadiques. Elle se traduit par une expansion anormale d’une séquence répétée (GGGGCC) dans le gène, provoquant des effets toxiques sur les cellules neuronales. Elle est aussi souvent associée à une atteinte cognitive (DFT).
- SOD1 : identifié dès 1993, ce gène code pour la superoxyde dismutase, une enzyme impliquée dans la détoxification des radicaux libres. Les mutations SOD1 représentent environ 20 % des formes familiales. Elles donnent lieu à des essais thérapeutiques ciblés, comme avec le médicament Tofersen.
- TARDBP : ce gène code pour la protéine TDP-43, impliquée dans la régulation des ARN. Dans la plupart des cas de SLA, la protéine TDP-43 s’agrège de manière pathologique dans les neurones moteurs. Les mutations de TARDBP sont rares (environ 1 à 2 %) mais très spécifiques.
- FUS : ce gène code pour une autre protéine liant l’ARN. Les mutations FUS sont particulièrement associées aux formes précoces et parfois agressives de maladie de Charcot, notamment chez des patients jeunes.
D’autres gènes sont activement étudiés, comme VCP, UBQLN2, OPTN, TBK1, ATXN2, SETX… Leur rôle est encore en cours d’exploration, mais ils dessinent une cartographie complexe et dynamique de la biologie de la maladie.
Vers une classification biologique de la SLA
La diversité des mutations génétiques et des profils biologiques laisse entrevoir plusieurs sous-types de SLA, appelés parfois « SLA moléculaires ». Cette approche, encore en développement, pourrait permettre de mieux comprendre la variabilité clinique observée entre les patients : progression plus ou moins rapide, atteinte initiale bulbaire ou spinale, symptômes cognitifs associés ou non.
Ce nouveau paradigme ouvre la voie à une médecine de précision, dans laquelle le profil génétique guiderait les choix thérapeutiques, comme c’est déjà le cas pour la mutation SOD1 avec Tofersen.
L’enjeu des formes apparemment sporadiques
L’absence d’antécédents familiaux ne signifie pas toujours qu’il n’existe pas de facteur génétique. Des mutations peuvent émerger de façon de novo (sans transmission parentale) ou passer inaperçues dans des familles peu nombreuses, ou si les générations précédentes sont décédées avant l’apparition des symptômes.
C’est pourquoi certaines recommandations internationales proposent désormais d’offrir un test génétique à tout patient atteint de la maladie de Charcot, avec un accompagnement personnalisé. Cela sera développé dans la prochaine section dédiée aux tests génétiques et au conseil génétique.