Le 17 octobre dernier, à l’occasion de la 5éme édition des Journées de recherche FILSLAN / ARSLA les prix jeunes chercheurs à Roxane Cabré et Matthieu Ribon pour la qualité de leurs travaux.
Roxane Crabé a présenté les résultats de ces travaux : « Reconnaissance sélective des cellules en dégénérescence & de protéines agrégées par properdine pour contrer l’inflammation dans la sla ». La SLA est une maladie neurodégénérative induisant une paralysie progressive et une atrophie musculaire. Au-delà de la mort motoneuronale, principale caractéristique de la maladie, les composantes histologiques de la SLA sont l’inflammation et l’agrégation de diverses protéines. De nombreuses études ont démontré l’importance des mécanismes cellulaires non-autonomes dans l’installation et le développement de la maladie, dirigés essentiellement par la glie réactive et l’infiltration de cellules immunitaires. Nous avons entrepris d’étudier le rôle de la properdine, une glycoprotéine circulante majoritairement produite par les leucocytes, dans le modèle murin SLA SOD1G93A. Alors que son rôle comme seul régulateur positif connu de la voie alternative du système du complément est largement étudié, la properdine peut également servir de signal de reconnaissance pour la phagocytose des cellules apoptotiques et nécrotiques. l’équipe a montré que la properdine est exprimée dans la moelle épinière de souris SOD1G93A à un stade symptomatique sous la forme de gros agrégats. Ces agrégats co-localisent avec des agrégats de la protéine mutante SOD1 mal repliées et sont souvent enveloppés par des cellules microgliales CD68+. D’autres données préliminaires indiquent que la properdine s’associe aux astrocytes présentant une chromatine décondensée. Ces deux observations suggèrent un rôle potentiel de la properdine dans la clairance d’évènements pro-inflammatoires tels que l’agrégation protéique et la mort cellulaire. L’équipe souhaite explorer plus en détail le rôle de la properdine dans la SLA in vivo à l’aide de souris SOD1G93A déficiente en Properdine. En 2017, une étude a révélé que properdine est le ligand endogène du récepteur de cytotoxicité naturelle 1 (NCR1) [1]. L’équipe a mis en évidence que les astrocytes réactifs GFAP+ expriment NCR1 du début des symptômes au stade symptomatique chez la souris SOD1G93A. Une étude in vivo est actuellement en cours pour mieux comprendre son incidence sur la maladie.
Matthieu Ribon a présenté les résultats de ces travaux: « Caracterisation des macrophages dans les formes familiales et sporadiques de SLA ». Les mécanismes physiopathologiques responsables de la mort motoneuronale au cours de la SLA ne sont pas encore élucidés. Néanmoins les études de l’équipe sur des modèles murins ont montré que les cellules environnant les motoneurones jouaient un rôle important dans la dégénérescence, en particulier les cellules microgliales et les macrophages. Cependant le rôle des macrophages périphériques est bien moins décrit chez l’humain. Notre hypothèse est que les macrophages périphériques et notamment ceux au contact des axones des motoneurones pourraient contribuer directement à la neurodégénérescence. L’objectif de l’étude est de caractériser les macrophages différenciés à partir de monocytes circulants de patients comparés à des contrôles afin de mettre en évidence un profil spécifique des macrophages SLA et un éventuel défaut de ces cellules lié aux gènes mutés responsables de la SLA chez certains patients. Les monocytes de 21 patients (3 patients portant une mutation dans SOD1, 4 dans C9ORF72, 3 dans UBQLN2 et 11 formes sporadiques) ont été différenciés en macrophages puis activés par différents stimuli afin de les orienter vers un phénotype pro- ou anti-inflammatoire. L’expression de marqueurs exprimés à la surface des cellules, les cytokines sécrétées et les gènes exprimés en réponse aux stimuli ont été étudiés. Les résultats préliminaires montrent que les macrophages de patients, bien que capables de se différencier et de s’activer comme les macrophages des individus contrôles, présentent des différences de réponses aux stimuli pro- et anti-inflammatoires au niveau transcriptomique. Des analyses protéiques sont en cours pour confirmer l’implication des macrophages dans la pathologie. Les macrophages périphériques étant plus facilement accessibles que les macrophages du système nerveux central, la microglie, ils pourraient constituer une cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapies.
Des éléments de réponse aux questions les plus fréquentes qui nous sont posées sur : le diagnostic, le traitement, le suivi de la maladie, la vie quotidienne, la prise en charge et les aides, la recherche, …
Le neurone est une des cellules composant le tissu nerveux avec les cellules gliales. Les neurones constituent l’unité fonctionnelle du système nerveux et les cellules gliales assurent le soutien et la nutrition des cellules nerveuses. Le système nerveux comprend environ cent milliards de neurones. Le neurone est une cellule dite polarisée avec des prolongements qui conduisent l’information et qui véhiculent les substances nécessaires au bon fonctionnement de la cellule. Les ‘dendrites’ sont des prolongements centripètes allant de la périphérie vers le corps cellulaire. Les axones sont centrifuges et vont du corps cellulaire vers la périphérie. La jonction entre l’axone d’une cellule et les dendrites d’une autre cellule est appelée synapse.
Le neurone moteur, également appelé « motoneurone », est une cellule nerveuse spécialisée dans la commande des mouvements. Il existe en fait deux grands types de neurones moteurs, le premier est dit central et se situe dans le cerveau, il achemine le message initial du cerveau jusque dans la moelle épinière. Le second, dit périphérique, débute dans la moelle épinière et achemine le message de la moelle épinière jusqu’aux muscles. Dans les atteintes des neurones moteurs, seules les fonctions motrices sont touchées, il n’existe donc pas de troubles sphinctériens, de troubles de la sensibilité, ni de troubles de l’intelligence.
Il n’y a pas de cause précise identifiée à l’heure actuelle. Il existe plusieurs hypothèses pour expliquer la dégénérescence du neurone moteur.
Certaines sont en faveur de facteurs environnementaux, d’autres des facteurs endogènes, c’est-à-dire de mécanismes internes produits par l’organisme Aucune étude n’a pour l’instant mis en évidence de mécanisme précis. Les études qui ont été menées jusqu’à présent étaient axées sur l’un ou l’autre facteur. Ces recherches n’ayant rien donné, des études sont menées pour déterminer s’il existe des facteurs croisés entre les facteurs environnementaux et endogènes.
En fonction du mode de début, on distingue : les formes bulbaires avec l’apparition en premier de troubles de la parole ou de la déglutition et les formes spinales (c’est-à-dire touchant la moelle épinière) avec une apparition initiale sur un des membres. Il existe des SLA dites monoméliques, qui ne touchent qu’un membre, et une variante est la paralysie bulbaire pure qui ne touche que la déglutition et la parole.
