« PULSE » : Pronostic value of biomarkers in amyotrophic Lateral Sclerosis & Endophenotypic study soit « Étude des facteurs prédictifs de l’évolution de la Sclérose latérale amyotrophique et associés aux endophénotypes cliniques et génétiques ».
La France a été pionnière en créant la première banque de données cliniques dans la SLA il y a plus de 20 ans : c’est aujourd’hui l’une des plus riches au monde. La mise en place du projet PULSE, premier en Europe d’une telle ampleur, va permettre de compléter ces banques cliniques avec la création d’une collection d’échantillons et de données biologiques, génétiques, électrophysiologiques et d’imagerie. Avec un malade sur six inclus, les chercheurs disposeront d’échantillons d’une représentativité rare dans le domaine médical.
L’ARSLA, acteur de la recherche
L’association a souhaité être un véritable partenaire de la communauté des chercheurs pour la mise en œuvre du Protocole PULSE. D’une part, parce qu’il repose sur des informations et des prélèvements recueillis sur les patients, et d’autres part, en raison de l’importance de sa participation financière : 1,5 millions d’euros.
Cependant, ce budget ne couvre pas tous les aspects de cette recherche.
Nous avons besoin de vous pour faire vivre le projet PULSE !
LES OBJECTIFS DE PULSE
- Appréhender les différentes formes de SLA et leurs pronostics respectifs
- Déterminer de nouveaux mécanismes susceptibles d’expliquer la mort préférentielle des neurones moteurs
- Établir une recherche longitudinale sur la valeur pronostique de nouveaux biomarqueurs cliniques, radiologiques et génétiques. Ils aideraient à prédire le pronostic et la réponse aux traitements
- Constituer une banque de ressources multimodale ouverte à tous les chercheurs, qu’ils soient français, européens ou internationaux
PULSE EN DÉTAILS
Problématique
Aujourd’hui, aucun traitement ne permet de ralentir efficacement l’évolution de la SLA. Cette situation d’échec thérapeutique pourrait être en partie liée à des situations très différentes entre chaque patient atteint de cette même maladie, des situations incluant les facteurs prédisposants à la SLA (génétiques et/ou autre) et la façon dont elle se manifeste et évolue chez chacun d’entre eux. Pour le dire autrement, la multiplicité des causes et formes de SLA serait l’explication de cet échec.Pour permettre une plus grande pertinence dans l’évaluation des patients, notamment au cours des essais thérapeutiques, il est essentiel de mieux caractériser les sous-groupes de patients ayant une SLA et de suivre leur profil évolutif pour donner une valeur pronostique aux paramètres recueillis au moment du diagnostic.
Type d’étude
Il s’agit d’une cohorte prospective pronostique de patients ayant une SLA inclus lors du bilan diagnostique dans un centre SLA. Les sujets sont suivis pendant toute la durée de la maladie.
Une population de témoins sains et de témoins neurologiques est essentielle afin de comparer les paramètres biologiques non routiniers (stress oxydant, polymorphismes génétiques…) dans une population de sujets non SLA. Cette comparaison permettra de pondérer les résultats en termes de normalité et de valeur pronostique.
Cette étude est donc une étude Biomédicale dans laquelle une collection d’échantillons et de données biologiques sera réunie.
Nombre de patients
500 patients sont nécessaires pour une analyse statistique multivariée du nombre de variables étudiées. Pourront être inclus tous les patients des deux sexes, âgés de plus de 25 ans, ayant une SLA au moment du bilan diagnostique.
Des sujets témoins sains seront appariés par l’âge et le sexe à la population de patients SLA (idéalement les conjoints, s’ils sont motivés, car ils sont souvent appariés par l’âge). Ils devront être âgés de plus de 25 ans et n’avoir aucune maladie cancéreuse, dégénérative ou inflammatoire.
LE RÔLE DE L’ARSLA
L’association est née il y a près de 40 ans d’un engagement commun de personnes malades, de leurs proches et des soignants pour lutter contre la maladie. Première association du genre en France pour cette pathologie, elle reste fidèle à cette philosophie et à ses moyens pour combattre la SLA : écoute, soutien, recherche, travail en partenariat avec les professionnels et sensibilisation de l’opinion et des pouvoirs publiques. Depuis sa création, l’association a financé de nombreux programmes de recherche et est reconnue aujourd’hui comme le financeur privé majeur de la recherche sur la SLA en France.
L’ARSLA soutient le projet PULSE en le finançant à hauteur de 1,5 millions d’euros. Une somme importante mais indispensable pour réussir à faire avancer rapidement les choses. Pour y arriver, nous avons besoin de vous !
L’association, s’inscrivant dans le mouvement des associations « acteurs de recherche », a souhaité que soit appliqué le principe éthique du partage des bienfaits : l’ARSLA est co-propriétaire à part égale des données et des résultats de l’étude PULSE.
L’association a souhaité que la base de données construite grâce aux informations recueillies auprès des patients soit « interopérable » avec les bases de données européennes et que les bio-banques constituées à partir des prélèvements effectués sur les patients puissent être mises à disposition, à terme, de toute équipe de recherche française, européenne ou internationale qui proposerait un programme de recherche prometteur.
Sur la photo : CSV PULSE, représentants ARSLA et responsables des centres SLA lors du démarrage du projet en 2014.
Le comité scientifique et de valorisation, présidé par le Pr Claude Desnuelle, vice-président de l’ARSLA, qui a pour mission de gérer l’accès à la base de données et aux résultats obtenus à travers de PULSE.
Composition du Comité Scientifique et de Valorisation du projet PULSE : C. Raoul (Président), H. Blasco (Vice-présidente), D. Devos (Investigateur principal), C. Desnuelle (Coordonnateur scientifique – Vice-Président ARSLA), A.S. Rolland (Project manager), L. Dupuis, S. Lehmann, PF. Pradat, S. Attarian, MF. Cazalère
INNOVANT ET FÉDÉRATEUR
En quoi la base de données PULSE est différente des autres bases de données ?
Il n’existe aucune base de données dans le monde ayant autant de paramètres d’étude comme PULSE. Les paramètres inclus sont très complets du point de vue clinique, biologique, génétique, radiologique, histologique et électrophysiologique. La plupart des bases n’ont que de l’ADN et quelques données cliniques. Il n’y a donc actuellement que des recherches génétiques sur des grandes cohortes de plusieurs centaines ou milliers de patients. Or, la SLA est très complexe et polymorphe, et l’ADN seul ne permet pas d’appréhender les différents pronostics et types de sous-maladies au sein de la SLA (appelés « endophénotypes »). Il n’y a donc pas de possibilité de mieux sélectionner les patients pour les essais thérapeutiques à l’heure actuelle. Il y a aussi peu de matériel pour susciter de nouvelles idées de projets thérapeutiques ou pour vérifier les concepts établis en recherche fondamentale préclinique.
Comment PULSE sert la recherche de demain ?
PULSE aura plusieurs bénéfices à court terme. Il va renforcer les liens entre tous les acteurs et actrices de la recherche française, leur permettre d’avoir à leur disposition une immense base de données – seule possibilité pour augmenter la pertinence et la vitesse de la recherche. Concrètement, PULSE va établir des critères de sélections pour les futurs essais thérapeutiques basés sur des critères précis de pronostic et de mécanismes délétères de progression de la maladie. PULSE va également offrir aux scientifiques la possibilité de vérifier rapidement leurs hypothèses sur les prélèvements réalisés sur les patients, ce qui annule tout risque pour ces derniers et permet aux scientifiques de travailler avec du matériel biologique représentatif de la SLA. Cela permettra donc d’orienter de nouveaux concepts thérapeutiques. Nous savons que les modèles utilisés actuellement en étude préclinique prédisent très mal le bénéfice chez les patients. Il faut donc impérativement vérifier la validité des hypothèses sur une base de données telle que PULSE avant de lancer les essais thérapeutiques afin de réduire le délai de recherche et augmenter les chances de succès. De plus, le réseau mis en place grâce à PULSE renforcera les liens entre les chercheurs scientifiques et cliniques des différents centres.
Quelle est la valeur ajoutée de PULSE dans la recherche sur la SLA ?
Un seul constat : il y a eu plusieurs décennies d’échecs thérapeutiques qui recommandent de changer la stratégie de recherche dans la SLA. Ce constat a été formulé par le Pr Meininger à la fin de sa carrière. Il a donc initié cet élan pour établir ce projet de recherche : PULSE est le premier grand projet national académique qui associe tous les centres de soins et de recherche pour la SLA en France. Jamais un tel projet n’a été réalisé en France ou même dans le monde. L’ARSLA a très largement promu ce projet, l’a financé pour une large partie et participe donc directement à la direction scientifique. L’implication majeure d’une association dans un large projet de recherche est aussi une première ! C’est donc un formidable espoir pour les patients de voir un tel réseau de chercheuses et chercheurs impliqués tous ensemble pour mieux caractériser la maladie sur 500 patients afin de mieux orienter les prochains essais thérapeutiques.
Avoir une dimension internationale, et notamment européenne, est dans l’ADN même de PULSE, une de ses raisons d’être. Cette dimension internationale est inscrite dans la convention signée entre l’ARSLA et le CHU de Lille, rendant obligatoire la collaboration avec le projet SOPHIA et NEUROMOTEUR. Les données de PULSE serviront donc aussi à ces études européennes. À nos yeux, il est essentiel pour les patients français d’être pris en charge par une équipe de chercheuses et chercheurs français motivés, avec un projet ambitieux et porteur d’espoir tel que PULSE. Cela ouvrira la porte à des collaborations internationales menées par les Français, et surtout sur la réalisation, en France, des essais thérapeutiques. C’est un vrai espoir pour accélérer l’accès aux traitements.
PULSE est-il en compétition avec d’autres études européennes (STRENGHT ou MINE) ?
Il n’y a pas de compétition car les études en question ne couvrent qu’une partie réduite des données collectées par PULSE. L’étude STRENGHT n’a qu’un seul but : trouver un matériel susceptible d’être sensible à l’évolution du déficit moteur. MINE concerne uniquement la recherche génétique. PULSE contribuera et participera à MINE pour l’alimenter en données génétiques.
BILAN PRINTEMPS 2024
Le Pr Claude Desnuelle fait le bilan de ces presque 10 années de protocole PULSE :
Aujourd’hui, tous les Centres SLA français ont participé au recrutement et au suivi des malades : Lille, Clermont-Ferrand, Limoges, Lyon, Tours, Caen, Marseille, Saint-Etienne, Paris, Angers, Montpellier, Dijon, Toulouse, Nancy, St Brieuc, Nice, Strasbourg, Bordeaux, Brest et Rennes.
Courant juillet 2023, nous avons atteint notre objectif principal : le recrutement des 500 patients SLA. L’objectif d’inclusion des témoins a aussi été atteint, un peu plus tard : courant février 2024. Un grand merci aux participants, leurs familles et les équipes responsables du recrutement !
PROJETS ANCILLAIRES
La liste des projets ancillaires (projets liés à PULSE) est aussi conséquente. Elle dénote l’importante de la création de PULSE et de la richesse contenue dans cette base de données. Parmi les projets en cours, nous pouvons compter : 7 projets sur les analyses biologiques ; 8 projets génétiques et 2 projets en neuropsychologie. En plus de cela, 2 projets en neuroimagerie ont déjà produit trois publications scientifiques. Un grand merci aux chercheuses et chercheurs pour l’intérêt porté à cette base de données et à leur implication pour faire avancer notre connaissance sur la SLA !
Vous pouvez trouver la liste de projets ancillaires en cours, ainsi que les projets terminés ICI.
SOUTENIR PULSE
– Ensemble, faisons avancer la recherche sur la SLA/maladie de Charcot