Projet ALS-X4
Fonctions des récepteurs P2X4 neuronaux et microgliaux dans la SLA et ses Mécanismes
Dr Eric Boué-Grabot (Institut des Maladies Neurodégénératives, CNRS UMR 5293, Université de Bordeaux)
2 ans – 75 000 €
Des données préliminaires obtenues par cette équipe de recherche suggèrent que les récepteurs P2X4 présents à la surface des neurones et des cellules microgliales (cellules immunitaires du système nerveux central) jouent des rôles importants et opposés dans la pathogenèse de la SLA.
L’objectif principal de ce projet est de démontrer le rôle de ces récepteurs P2X4 dans la SLA. L’hypothèse que les chercheuses et chercheurs vont tâcher de confirmer est que les récepteurs P2X4 des neurones participent à la progression de la SLA, tandis que les récepteurs P2X4 des cellules microgliales permettraient au contraire d’aider les neurones à survivre. Un second objectif de ce projet est de déterminer quels mécanismes moléculaires sont activés par ces récepteurs P2X4. Ce décryptage pourrait permettre d’identifier des cibles intéressantes pour développer de nouveaux médicaments.
Projet ITAG
Inhiber l’agrégation des mutants de TDP-43
Dr Ahmed Bouhss (Structure et activité des biomolécules normales et pathologiques, Université d’Evry-Val-d’Essonnes)
2 ans – 55 000 €
La protéine TDP-43 se trouve normalement dans le noyau des cellules. Mais dans la SLA, on la retrouve à l’extérieur du noyau, dans le cytoplasme, et en plus sous forme d’agrégats. Le rôle de cette protéine implique qu’elle se lie à différents ARNs. Or, cette équipe de recherche a montré récemment que certaines liaisons aidaient la TDP-43 à rester miscible dans le cytoplasme, ou pour le dire autrement, l’aidait à rester sous forme de protéine individuelle et donc à ne pas d’agréger.
Cette équipe a également développé récemment un test de criblage automatisé de composés ciblant l’assemblage de TDP-43, c’est-à-dire un test automatique capable de tester une série de molécules et d’identifier celles qui se lient à la TDP-43.
Le but de ce projet de recherche est de combiner ce test à la biologie structurale pour tester les composés regroupés au sein de la chimiothèque nationale. Ce test permettra donc de découvrir des molécules favorisant la miscibilité de la TDP-43 dans le cytoplasme. Les composés prometteurs seront testés sur des cellules afin d’évaluer leurs potentiels effets protecteurs.
Projet MOTOBISALS
Moduler l’excitabilité des motoneurones pour combattre la SLA
Dr Guillaume Caron (Université Paris Cité)
3 ans – 80 000 €
Les motoneurones envoient les informations aux muscles via des signaux électriques, car il s’agit du moyen le plus rapide de faire passer un message. Classiquement, pour qu’un motoneurone envoie une information, et donc un signal électrique, il faut qu’il soit excité. Mais il existe un phénomène où le motoneurone continue de lancer son signal plusieurs fois alors qu’il n’a été excité qu’une seule fois. C’est ce qu’on appelle la propriété de décharge soutenue, ou encore bi-stabilité, des motoneurones.
Dans ce projet, l’équipe de recherche va déterminer s’il existe un lien de cause à effet entre cette bi-stabilité des motoneurones et leur résistance pendant la SLA. Pour cela, ils vont combiner des techniques de dernier cri comme l’électrophysiologie intracellulaire in vivo et la modulation de l’expression des gènes. C’est-à-dire qu’ils vont étudier les phénomènes électriques ayant lieu à l’intérieur des motoneurones de souris (électrophysiologie intracellulaire in vivo) après avoir bloqué ou encouragé le décodage de gènes spécifiques par les motoneurones (modulation de l’expression des gènes). Ce projet devrait permettre de mieux comprendre comment la bi-stabilité des motoneurones est affectée, voire impliquée, dans la SLA.
Projet SLAHEN1
Pourquoi les motoneurones oculomoteurs résistent-ils mieux que les spinaux ? La piste ENGRAILED1
Dr Ariel Di Nardo (Centre Interdisciplinaire de la Recherche Biologique – CIRB, Collège de France, Paris)
2 ans – 140 000 €
Cette équipe de recherche a mis en évidence le rôle « réjuvénant » (=rajeunissant) de la protéine ENGRAILED1, surnommée EN1. Elle a également montré l’action thérapeutique de cette protéine dans deux modèles : chez des souris (modèle dit in vivo) et chez des motoneurones générés à partir de cellules de peau ou de sang de patients SLA (modèle dit in vitro). Cette piste est très intéressante car les motoneurones oculomoteurs, globalement résistants à la maladie, fabriquent eux-même la EN1, alors que les motoneurones spinaux, qui dégénèrent, doivent attendre que des cellules voisines fabriquent la EN1 pour l’absorber. Et il se pourrait que cette capacité d’absorption diminue avec l’âge, le vieillissement étant établi comme un facteur contribuant fortement à l’apparition des symptômes de la SLA.
Le but de ce projet est d’utiliser des motoneurones capables ou non de fabriquer la EN1 générés à partir de cellules de peau ou de sang humains. Ces motoneurones générés en laboratoire serviront à décrypter les différents mécanismes d’action thérapeutique de la EN1 et de vérifier l’impact du vieillissement sur les capacités d’absorption des motoneurones spinaux.
Projet DORALS
Evaluation préclinique d’un antagoniste des récepteurs de l’orexine dans deux modèles murins de SLA
Dr Luc Dupuis (Université de Strasbourg)
2 ans – 95 770 €
Les patients atteints de SLA et les porteurs de mutations associées à la SLA ne présentant pas encore de symptômes ont un point commun : l’activité électrique de leur cerveau pendant le sommeil est altérée.
Il existe une classe de molécules, les DORA, approuvées par les agences du médicament américaines et européennes pour le traitement de l’insomnie. Cette classe de molécules est capable de corriger ces altérations de l’activité électrique cérébrale pendant le sommeil chez deux modèles de souris SLA.
Le but de ce projet est de déterminer si ces molécules exercent des effets protecteurs plus globaux dans la SLA et sont capables de ralentir les symptômes moteurs dans deux modèles de souris différents. Travailler à partir de ces molécules déjà approuvées pourrait accélérer l’accès au traitement si elles se révèlent efficaces pour la SLA.
Projet SMNu-Home
Rôle de la protéine SMN et de ses partenaires dans l’homéostasie du Nucléole
Dr Giuseppina Giglia-Mari (Institut NeuroMyoGène, Université Claude Bernard Lyon 1)
3 ans – 75 000 €
La myopathie spinale (SMA) est une maladie génétique touchant les motoneurones, avec des mutations dans le gène SMN1. Ce gène produit la protéine SMN, essentielle à diverses fonctions cellulaires.
Ce projet de recherche se penche sur le rôle de la SMN dans la façon dont les nucléoles se réorganisent dans le noyau des cellules après une réparation de l’ADN. En effet, ce phénomène de réparation de l’ADN est particulièrement important dans les cellules affectées par la SMA. Et le nucléole est, lui, particulièrement important dans la vie des cellules, car il s’agit d’une unité fonctionnelle impliquée dans la transcription de l’ADN en ARN, toute première étape de fabrication des protéines sans qui les cellules ne peuvent pas fonctionner.
Il a déjà été découvert que la SMN est cruciale pour cette réorganisation, mais beaucoup de détails restent flous. Un des objectifs des chercheuses et chercheurs de ce projet est donc de comprendre comment la SMN se déplace dans les cellules ainsi que son rôle. Ils vont également étudier la manière dont les antioxydants peuvent aider les cellules SMA à mieux faire face aux dommages de l’ADN. Ces découvertes pourraient suggérer des conseils pratiques pour améliorer la vie des patients SMA.
Projet TARTROPISM
Étude du tropisme d’un nouveau variant de TDP-43 (G376V-TDP-43) responsable d’une myopathie distale mais pas d’une SLA
Dr Pascal Leblanc (Institut NeuroMyoGène, Université Claude Bernard Lyon 1)
3 ans – 113 830 €
La présence d’agrégats de protéine TDP-43 dans les neurones moteurs est avérée dans plus de 97 % des cas de SLA. Une cinquantaine de mutations touchant la TDP-43 et responsables de la SLA ont été identifiées, majoritairement localisées dans le domaine « prion-like » de la TDP-43.
Cette équipe de recherche a récemment identifié une nouvelle mutation dans le domaine prion-like (TDP-43-G376V) mais associée à une myopathie distale, sans morbidité accentuée et sans les critères classiques de SLA.
L’objectif de ce projet est donc de comprendre comment et pourquoi la mutation TDP-43-G376V présente un tropisme pathologique musculaire (c’est-à-dire pourquoi elle oriente l’organisme vers une myopathie distale) alors qu’une autre mutation touchant le même acide aminé (TDP-43-G376D) peut induire une SLA à progression rapide. Caractériser l’impact de ces deux mutations pourrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui permettront de freiner la progression de la maladie.
Projet NEUTRALS
Rôle des Neutrophiles dans la pathogénèse de la SLA
Dr Cédric Raoul (Institut de Neurosciences de Montpellier)
3 ans – 140 850 €
Un dysfonctionnement du système immunitaire accompagne le processus de dégénérescence des neurones moteurs dans la SLA. Les neutrophiles, un type de globules blancs très abondants dans le sang, représentent la première ligne de défense de notre organisme contre divers pathogènes. Or, bien que leur fonction dans la maladie n’ait jamais été étudiée, une augmentation de la quantité de neutrophiles a été observée dans le sang de patients atteints de SLA.
Le but de ce projet est d’explorer la diversité des neutrophiles en termes de population, de mécanisme et de fonction dans des modèles de la maladie. Des études menées chez les patients aideront également à mieux comprendre les fonctions de ces cellules du système immunitaire qui peuvent être altérées au cours de la SLA. Finalement, une approche thérapeutique ciblant les neutrophiles sera explorée dans un modèle murin (souris SLA).
Les connaissances issues de ce projet de recherche viendront s’ajouter à celles déjà accumulées sur le fonctionnement de la maladie, apportant une lumière particulière sur l’interaction entre le système nerveux et le système immunitaire. De nouvelles stratégies thérapeutiques pourraient également émerger de ces travaux.
Projet EVIT-ALS
Évaluation multimodale centrale et périphérique d’un nouveau candidat intracorps ciblant les agrégats TDP-43 dans un modèle de souris TDP-43
Dr Charlotte Veyrat-Durebex (iBrain équipe 3, Université de Tours)
2 ans – 50 000 €
Une des cibles les plus prometteuses pour développer un médicament pour la SLA est la protéine TDP-43, car elle est retrouvée agrégée chez la plupart des patients. Cette équipe de recherche a développé un biomédicament ciblant cette protéine TDP-43 : un intracorps, c’est-à-dire une molécule capable de se fixer sur les protéines à l’intérieur des cellules. Cette équipe a déjà pu montrer que cet intracorps a des effets protecteurs dans les cellules.
Ce financement va permettre à cette équipe d’évaluer si cet effet protecteur arrive également dans un organisme complexe, à savoir une souris SLA porteuse de la mutation TDP-43-A315T. Les chercheuses et chercheurs vont pour cela utiliser des techniques émergentes de biologie et d’imagerie.
En plus de déterminer le potentiel thérapeutique de cet intracorps, les données recueillies dans ce projet vont permettre de caractériser finement la forme de SLA TDP-43-A315T chez la souris, ce qui permettra de mieux connaître la maladie et de bien comprendre le modèle pour tester d’autres candidats médicaments.
AAP Jeune Chercheur – Quatrième année de thèse
Connectivité Structurelle et Fonctionnelle dans les Dégénérescences Lobaires Frontotemporales Génétiques
Arabella Bouzigues (Institut du Cerveau – ICM, Paris)
6 mois – 22 650 €
La Dégénérescence Lobaire Frontotemporale (DLFT) regroupe des maladies neurodégénératives touchant les lobes frontaux et/ou temporaux du cerveau, avec des manifestations cliniques variées. Jusqu’à 30 % des cas de DLFT sont attribuables à des mutations dans l’un des trois gènes principalement associés à la maladie : C9orf72, GRN, MAPT.
Les individus porteurs de la mutation C9orf72 peuvent manifester une démence touchant exclusivement le comportement ou le langage (démence frontotemporale, DFT), une sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou une combinaison des deux pathologies. L’absence actuelle de biomarqueurs dédiés à chacune de ces pathologies complique le diagnostic.
Des études antérieures basées sur l’imagerie ont montré des variations anatomo-fonctionnelles significatives du cerveau avant les symptômes, très particulièrement chez les porteurs de mutations C9orf72. Le but de la thèse d’Arabella Bouzigues est d’évaluer précisément ces changements de la phase présymptomatique à la phase symptomatique à l’aide d’outils d’imagerie récents pour identifier des biomarqueurs prédictifs.
Une grande partie de sa thèse a consisté à collecter et organiser les données ainsi qu’à préparer les méthodes d’analyse à y appliquer. Plusieurs de ces analyses ont déjà pu être faites, permettant notamment de décrire l’évolution de la matière grise avant et pendant la maladie ou celle de la connectivité fonctionnelle.
Ce financement va permettre à Arabella Bouzigues de terminer ses analyses pour déterminer avec plus de précision le potentiel des caractéristiques étudiées comme biomarqueurs de la DLFT. Les résultats de ces travaux apporteront de nouvelles informations sur l’évolution de la maladie, avant et après l’apparition des symptômes, ce qui devrait aider les médecins pour le diagnostic.
Identification du rôle de NUP50 dans la physiologie des motoneurones et la pathologie de la SLA
Olga Roman (Centre de Recherche en Biomédecine de Strasbourg – CRBS, Université de Strasbourg)
1 an – 43 550 €
Le gène NUP50 a récemment été associé à la SLA, des mutations ayant notamment été retrouvées chez des patients SLA. Ce gène permet de fabriquer la protéine NUP50, qui est impliquée dans le transport d’autres protéines à l’intérieur de la cellule. Elle agit donc comme une sorte de taxi.
Le but de ce projet de thèse est de bien comprendre les fonctions de cette protéine NUP50 et la façon dont les mutations affectent ses fonctions. Ainsi, Olga Roman a utilisé des cellules stables très connues dans la recherche pour étudier ces aspects. Ses travaux ont permis de montrer qu’une mutation n’a pas d’impact sur la localisation de la protéine NUP50 dans la cellule, mais impacte la façon dont elle intéragit avec les autres protéines. En particulier, l’impact dépendait de la mutation.
L’étape suivante de ce travail a été de travailler sur des neurones moteurs. Pour cela, la doctorante a généré des neurones moteurs à partir de cellules souches pluripotentes humaines (des cellules issues du sang ou de la peau elles-mêmes reprogrammées pour être transformée en n’importe quel autre type de cellule). Chez certains de ces neurones moteurs de laboratoire, elle a partiellement ou complètement bloqué la fabrication de la protéine NUP50.
Cette quatrième année de thèse va lui permettre d’étudier en profondeur le rôle de la NUP50 au sein des neurones moteurs : rôle dans leur développement, dans leur multiplication, dans leur fonctionnement. De même que pour les cellules stables précédemment utilisées, la doctorante va regarder comment une mutation du gène NUP50 impacte la localisation de la NUP50 et sa façon d’interagir avec d’autres protéines dans ces neurones.
AAP Clinique
Projet UA-CoALS
Caractéristiques cliniques et génétiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique en Amérique Latine : Une cohorte Uruguayenne et Argentine
Dr Daniells Erazo (CHU de Limoges)
3 ans – 50 000 €
Les données épidémiologiques sur la SLA en Amérique Latine semblent montrer une plus faible incidence de la maladie par comparaison aux données européennes. Cette différence pourrait être expliquée par des facteurs génétiques différents des populations Caucasiennes.
Ce projet de recherche clinique a pour objectif d’analyser la présentation clinique de patients diagnostiqués et suivis pendant deux ans en Argentine et en Uruguay. Une analyse génétique systématique sera proposée aux patients, comprenant la recherche d’une mutation pathogène dans la maladie : la mutation G4C2 du gène C9orf72. De plus, l’analyse poussée du code génétique permettra d’étudier l’ancestralité des mutations retrouvées dans des populations avec un métissage important, et des facteurs de risque génétique de développer la maladie. La création d’une biobanque de patients atteints de SLA et de sujets contrôles pourra servir à des études de recherche génétique ultérieures.
Projet SALSI
Stratification de la sclérose latérale amyotrophique en phase présymptomatique : élaboration de biomarqueurs innovants
Dr Véronique Marchand-Pauvert (Laboratoire d’Imagerie Biomédicale, Sorbonne Université, Paris)
3 ans – 58 350 €
Le diagnostic de la SLA prend en moyenne 12 mois après l’apparition des premiers symptômes, retardant ainsi l’inclusion des patients dans des études cliniques. À ce stade, des changements importants dans le corps sont déjà en cours.
Ce projet vise à étudier la phase asymptomatique, c’est-à-dire précédant les symptômes de la maladie, pour mieux comprendre comment la SLA se développe et se propage. Pour cela, l’équipe de recherche va réaliser une étude approfondie sur des personnes portant la mutation G4C2 du gène C9orf72, certaines présentant des symptômes de la SLA et d’autres non. Cette étude exploitera des techniques d’imagerie et d’électrophysiologie avancées pour examiner le cerveau et la moelle épinière afin de mieux comprendre la maladie avant même l’apparition des premiers symptômes.
L’objectif de ce projet est de développer des outils de diagnostic précis et de suivre l’évolution de la SLA, ce qui est crucial pour la conception de futurs essais cliniques. Son ambition ultime est d’appliquer ces nouveaux outils à d’autres maladies neurodégénératives, contribuant ainsi à la recherche de traitements efficaces.
AAP Biotech
Développement de petites molécules inhibitrices d’HSP90 pour le traitement de la maladie de Kennedy – AtmosR
Xénia Proton de la Chapelle (CEO) & Dr Nathan Beckouche (porteur du projet)
2 ans – 50 000 €
AtmosR développe des médicaments pour traiter les maladies neurodégénératives, et notamment un composé de troisième génération pour le traitement de la maladie de Kennedy, une pathologie neurodégénérative génétique rare. Cette maladie est causée par des mutations du gène AR, qui causent l’agrégation de la protéine AR fabriquée grâce à ce gène. Ces agrégats sont responsables de la dégénérescence des motoneurones, et donc des symptômes moteurs que présentent les patients.
L’approche d’AtmosR consiste à détruire ces agrégats et ainsi empêcher la dégénérescence de ces motoneurones. Cette biotech a déjà montré que son composé de troisième génération parvient bien à détruire les agrégats d’AR dans des cellules (c’est-à-dire dans un modèle in vitro).
Ce financement va lui permettre de passer à l’étape suivante en testant l’efficacité de ce composé dans un modèle in vivo. Les chercheuses et chercheurs de la biotech vont donc travailler avec des souris présentant la maladie de Kennedy afin de déterminer si les agrégats sont bien détruits par leur composé et d’étudier l’évolution des symptômes moteurs au cours du traitement. Des résultats positifs pourraient mener à des essais cliniques chez l’être humain.
Axoltis Pharma
Analyse de biomarqueurs de la Barrière Hémato-Encéphalique dans une étude clinique de Phase II évaluant le NX210c chez des patients présentant une Sclérose Latérale Amyotrophique
Dr Yann Godfrin (CEO) & Sébastien Marie (Porteur du projet)
2 ans – 50 000 €
Le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est observé dès les phases précoces de la SLA et participerait au déclenchement et à la progression de la maladie.
Axoltis Pharma développe un candidat médicament (NX210c) qui combine des propriétés de restauration de l’intégrité de la BHE, d’amélioration de la transmission nerveuse et de neuroprotection. Ces propriétés ont d’ailleurs été confirmées par une étude clinique de Phase Ib chez des sujets sains âgés de plus de 55 ans. Cette étude a également montré un bon profil de tolérance du NX210c et un effet sur la concentration de neurofilaments à chaines légères dans le plasma, un biomarqueur relié à la progression de la SLA.
L’évaluation du potentiel thérapeutique du NX210c se poursuit avec une étude clinique de phase II. Dans cette étude, le financement de l’ARSLA servira au dosage des biomarqueurs liés au dysfonctionnement de la BHE et au dosage des neurofilaments à chaines légères. Des résultats positifs pourraient permettre de poursuivre les essais cliniques et de déboucher sur un médicament autorisé.