Projet EVOLIBALS
Exploration de l’intégrité de la BHE au cours de l’évolution de la SLA dans un modèle murin SLA TDP-43 par une approche combinée in vivo et ex vivo
Pr Hélène Blasco (iBrain, Tours)
2 ans – 37 600 €
Le cerveau est protégé du reste du corps par une barrière puissante : la barrière hémato-encéphalique (BHE). Traverser cette barrière est un vrai défi tant pour les substances toxiques qui pourraient vouloir atteindre le cerveau que pour les chercheuses et chercheurs développant des médicaments pour le soigner.
Il existe quelques observations de défauts de cette barrière dans la SLA : son intégrité serait touchée, et son pouvoir de protection serait donc perturbé. Cependant, nous avons encore peu de connaissances sur ces défauts.
L’objectif de ce projet est donc de caractériser l’intégrité de la BHE, soit répertorier tous les défauts observés. Cette caractérisation se fera grâce à une combinaison d’outils innovants et tout au long de la maladie chez une souris portant une mutation liée à la SLA.
Ce projet permettra de décrire pour la première fois de manière spécifique et innovante l’état de la BHE. Il permettra ainsi une meilleure compréhension du rôle de son altération dans la physiopathologie de la SLA ainsi que de ses conséquences sur la distribution des médicaments. Ces connaissances permettront également d’améliorer le design des médicaments dédiés au cerveau dans la SLA en optimisant leur capacité à traverser cette barrière.
Projet MUSCLEPLEX
La signature cellulaire et moléculaire du muscle en relation avec la pathologie TDP-43 de la SLA
Dr Sorana Ciura (Institut Imagine, Paris)
2 ans – 48 000 €
La SLA est caractérisée par la présence d’agrégats de protéines dans les cellules nerveuses et musculaires, des agrégats notamment composés de protéine TDP-43. Si les motoneurones semblent être les principales cellules affectées dans cette maladie, peu d’études se sont intéressées à l’atteinte des cellules musculaires.
Ce projet de recherche a pour but d’éclaircir ce point en caractérisant le rôle de la TDP-43 et de ses protéines partenaires dans les cellules musculaires. Ceci se fera en premier lieu par l’étude de biopsies musculaires de patients atteints de SLA. Cette première étude sera complétée par l’analyse des muscles chez des poissons zèbres porteurs de la maladie (on parle de modèle de la maladie), ainsi qu’à l’aide de cellules souches pluripotentes induites. Ces dernières sont des cellules issues du sang ou de la peau que l’on a reprogrammées afin de les transformer en un autre type de cellule. Ici, les cellules seront prélevées chez des patients SLA et reprogrammées en cellules musculaires.
Ce projet permettra d’élucider le rôle de la TDP-43 dans les muscles, d’identifier des marqueurs moléculaires de la maladie et de proposer un système composé de cellules sur lequel tester de nombreuses molécules afin d’identifier laquelle a une action thérapeutique.
Projet FusVGAT
Implication des neurones inhibiteurs dans le développement de la Sclérose Latérale Amyotrophique liée à une mutation de FUS
Dr Raphaelle Cassel (Université de Strasbourg)
2 ans – 93 100 €
Il existe schématiquement deux grandes familles de neurones. D’une part, ceux qui augmentent l’activité du cerveau : on parle de neurones excitateurs. Et d’autre part, ceux qui, à l’inverse, diminuent l’activité du cerveau : on parle de neurones inhibiteurs.
Des travaux menés précédemment dans ce laboratoire suggèrent que les neurones inhibiteurs sont affectés dans la SLA due à la mutation du gène FUS, et que ces altérations pourraient expliquer le développement et la progression de la maladie.
Dans ce projet, les chercheuses et chercheurs vont donc étudier le rôle des neurones inhibiteurs dans le développement et la progression de la FUS-SLA. Cela permettra de mieux comprendre cette forme de la maladie et d’identifier des stratégies thérapeutiques possibles ciblant spécifiquement ces neurones inhibiteurs.
Projet Nf-CoALS
Étude des corrélations du taux sérique de neurofilaments avec les marqueurs associés à la perte de poids de patients atteints de SLA suivis dans l’étude FG-Coals
Pr Philippe Couratier (CHU de Limoges)
3 ans – 80 000 €
Un grand nombre de patients SLA perdent du poids pendant la maladie mais aussi avant l’apparition des signes moteurs. Cette perte de poids est corrélée à la survie des patients, et une étude récente a par ailleurs montré qu’une alimentation hypercalorique précoce pouvait ralentir la progression de la maladie chez les patients ayant un déclin rapide. Cependant, les mécanismes à l’œuvre dans cette perte de poids liée à la SLA ne sont pas bien connus.
Cette équipe de recherche émet l’hypothèse que cette perte de poids est déterminée par des éléments biologiques. Dans ce projet, elle va tester cette hypothèse en l’attaquant par l’angle des neurofilaments. En effet, la quantité de neurofilaments est un facteur majeur relié à la neurodégénérescence, et les membres de cette équipe vont donc étudier les potentiels liens entre cette quantité de neurofilaments et les autres facteurs liés à la perte de poids. Cette étude pourrait permettre d’élucider des mécanismes encore inconnus de la SLA.
Projet PRIMALS
Prédiction de la SLA basée sur l’imagerie multimodale du cerveau
Dr Matthieu Gilson (Institut de Neurosciences de la Timone, Marseille)
2 ans – 60 000 €
Une récente avancée en imagerie par résonance magnétique (IRM) ouvre des perspectives pour le diagnostic : une nouvelle modalité avec l’IRM du sodium montre les altérations métaboliques qui interviennent avant la mort cellulaire. Cette nouvelle modalité vient donc compléter les informations sur la structure et l’activité du cerveau classiquement collectées lors de cet examen.
Dans ce projet, l’équipe de recherche va traiter les données obtenues par ces différentes modalités de l’IRM en les mettant en perspectives des données obtenues grâce à des examens cliniques et neuropsychologiques. Elle va en particulier rechercher quels liens existent entre ces différents types de données.
Le but ultime de ce projet de recherche est d’identifier des biomarqueurs d’imagerie permettant de différencier les patients atteints de SLA ayant une évolution rapide de la maladie de ceux ayant une évolution lente. Ceci permettra de mieux personnaliser le traitement de chaque patient.
Projet ROSA
Développement du RNA-Seq ciblé pour le diagnostic de la Sclérose Latérale Amyotrophique
Dr Claire Guissart (CHU de Nîmes)
3 ans – 55 806 €
Lors du diagnostic génétique de la SLA, certaines mutations sont facilement classées comme pathogène (causant la SLA) ou, comme bénigne (inoffensive) grâce aux données scientifiques et aux prédictions informatiques. Cependant, malgré les progrès liés au séquençage génomique (décryptage de l’ADN), la plupart des mutations identifiées restent inclassables et considérées « de signification incertaine », même dans un contexte de SLA familiale.
Pour sortir de cette errance diagnostic sur le plan génétique, il faut regarder plus loin que juste l’ADN. En effet, l’ADN est d’abord transcrit en ARN, qui lui-même est traduit en protéine. Plus précisément, l’ADN est d’abord transcrit en pré-ARN, qui subit un « épissage » permettant d’éliminer des parties inutiles. On obtient alors l’ARN mature qui, lui, est traduit en protéine. Or, les mutations de l’ADN qui impactent l’étape d’épissage concernent un grand nombre de patients. Il est donc particulièrement important d’étudier les différents ARNs (pré-ARN et ARN mature) afin de comprendre comment la mutation a impacté cette étape d’épissage.
Dans ce projet, cette équipe de recherche va s’atteler à développer une méthode globale d’analyse des différents ARNs afin de pouvoir classer de manière robuste les mutations génétiques dans les catégories « pathogène » ou « bénigne ». Cela permettra d’améliorer la prise en soin diagnostic des patients.
Projet DevelopmentALS
Curation étonnante par l’ivermectine : analyse de la fenêtre développementale et des mécanismes connexes qui sous-tendent son efficacité
Dr Caroline Rouaux (Université de Strasbourg) & Dr Pascal Branchereau (Université de Bordeaux)
3 ans – 130 000 €
Bien qu’elles touchent majoritairement les adultes, certaines maladies neurodégénératives pourraient avoir une origine neurodéveloppementale. C’est-à-dire qu’elles se mettraient en place lors du développement du système nerveux et resteraient silencieuses durant l’enfance, l’adolescence et une partie de l’âge adulte grâce à des mécanismes de compensation. Cette hypothèse est appuyée par des données récentes qui prouvent une contribution du neurodéveloppement à la maladie d’Huntington, ainsi que par des données préliminaires obtenues par ce laboratoire sur deux modèles de la SLA chez la souris.
Dans ce projet, les équipes de recherche vont combiner leurs expertises pour enquêter sur la possible origine développementale des cas familiaux de SLA. Ils vont pour cela employer une approche pharmacologique et des analyses cellulaires et moléculaires conduites à des stades développementaux sur différents modèles de SLA chez l’animal. Ces différents modèles sont choisis pour représenter différents profils génétiques et symptomatiques de la maladie.
Ce projet a pour ambition d’enrichir notre compréhension de l’origine temporelle de la SLA et des mécanismes associés, afin de proposer de nouvelles approches thérapeutiques.
Projet PARASPECKALS
Rôle des paraspeckles dans le muscle atteint de sclérose latérale amyotrophique
Dr Laure Weill (Université Paris Cité)
3 ans – 60 000 €
Il existe une structure particulière présente dans le noyau des cellules : les paraspeckles. Il s’agit d’ensembles de protéines qui agissent notamment sur la façon dont les gènes sont décodés pour fabriquer des protéines. Or, plusieurs gènes mutés dans la SLA sont impliqués dans le fonctionnement de ces paraspeckles, et ces derniers sont impliqués dans plusieurs processus altérés dans la SLA.
Le but de ce projet de recherche est de déterminer comment les paraspeckles participent à la SLA, et comment la SLA altère le fonctionnement de ces paraspeckles. Plus particulièrement, cette équipe de recherche va mener ces travaux en se focalisant sur le muscle, un acteur essentiel dans la maladie qui subit des altérations avant la mort des neurones moteurs.
Ce projet va donc augmenter nos connaissances sur le fonctionnement de la maladie, et permettra d’évaluer le potentiel des paraspeckles du muscle en tant que cible pour un médicament.
AAP Jeune Chercheur – Quatrième année de thèse
Caractérisation d’une approche thérapeutique pour délivrer des intracorps ciblant TDP-43 intracellulaire dans la SLA
Yara Al Ojaimi (iBrain, Tours)
1 an – 43 550 €
La protéine TDP-43 est connue pour être dysfonctionnelle dans la SLA, on la trouve notamment sous forme d’agrégat dans les neurones moteurs chez 97 % des patients. Cette caractéristique en fait donc une cible intéressante pour un potentiel médicament.
Ce laboratoire a passé en revue toute une collection d’intracorps, des molécules de type anticorps qui peuvent se fixer sur des protéines et fonctionnent spécifiquement dans le noyau. Le but ? Trouver quels intracorps pouvaient se fixer sur la TDP-43. Les chercheuses et chercheurs en ont trouvé deux, et c’est là que le travail de Yara Al Ojaimi a commencé.
Dans sa thèse, la doctorante a étudié l’effet de ces deux intracorps dans des cellules, et a pu vérifier qu’ils se fixaient bien sur la TDP-43, réduisaient son agrégation et restauraient des mécanismes perturbés par cette agrégation. Elle a également associé ces intracorps à des nanoparticules d’oxide de fer, ces dernières servant de taxi aux intracorps pour passer la barrière hémato-encéphalique et atteindre les neurones. Cette technique d’administration est innovante et permettrait d’améliorer les effets thérapeutiques des intracorps tout en diminuant leurs effets secondaires, car ils seraient délivrés uniquement aux cellules qui en ont besoin.
Cette quatrième année de thèse va lui servir à étudier ces intracorps sur un modèle de souris reproduisant une forme de SLA. Elle va utiliser les intracorps seuls et les intracorps associés aux nanoparticules et va étudier la distribution de ces intracorps dans les organes, leur toxicité et leur effet sur le cerveau, la moelle épinière et les muscles des souris, tout cela relativement aux symptômes de la SLA.
Ce projet explore donc une piste thérapeutique que les essais in vitro (sur cellules) montrent prometteuse. Les dernières expériences constituent l’étape suivante dans l’évaluation du potentiel thérapeutique d’une molécule, et pourrait déboucher sur un médicament.
Dysfonction corticospinale dans la SLA
Cristina Benetton (Sorbonne Université, Paris)
1 an – 43 550 €
Pour confirmer le diagnostic de SLA, les médecins ont besoin de preuves que le cerveau et la moelle épinière sont touchés. Cependant, l’atteinte au niveau du cerveau n’est pas facile à évaluer avec les outils actuels, car les premiers symptômes sont le plus souvent liés à l’atteinte de la moelle épinière qui entraîne une faiblesse musculaire. Par ailleurs, les interactions entre le cerveau et la moelle épinière dans la SLA sont encore mal comprises. Or, il est nécessaire de bien comprendre les mécanismes de la maladie pour identifier de nouvelles pistes thérapeutiques et bien évaluer les patients.
La thèse de Cristina Benetton a plusieurs objectifs. Tout d’abord, apporter de nouveaux éléments de compréhension de ces interactions et identifier de nouveaux outils d’évaluation de l’atteinte du cerveau pour le diagnostic et le pronostic des patients. Ensuite, optimiser la prise en soin afin qu’elle soit la plus adaptée aux conditions des patients, c’est-à-dire qu’elle soit personnalisée. Enfin, engager plus précocement la thérapie en écourtant la durée de diagnostic et en proposant des essais thérapeutiques ciblés.
Dans les premières années de sa thèse, la doctorante a donc évalué plusieurs techniques mesurant l’excitabilité des neurones pour déterminer leur pertinence dans l’étude de la dysfonction corticospinale. Pour sa quatrième année de thèse, elle va étudier des images obtenues par une technique jamais utilisée pour la SLA : des images d’IRM fonctionnelle du cerveau et de la moelle épinières de patients, prises en même temps et au repos. Ceci lui permettra d’étudier les changements de connexion entre des zones spécifiques du cerveau et de la moelle épinière.
Étude du rôle de Tbk1 dans les motoneurones et les cellules microgliales, et son implication dans la pathogenèse de la SLA
Isadora Lenoël (Sorbonne Université, Paris)
6 mois – 22 650 €
En 2015, des mutations dans le gène TBK1 ont été identifiées dans des cas de SLA familiales. La protéine TBK1, que ce gène permet de fabriquer, est connue pour jouer un rôle dans la réponse immunitaire et l’autophagie (processus cellulaire qui consiste à éliminer et recycler les déchets), deux grands mécanismes très impliqués dans la SLA. Ainsi, cette équipe de recherche a émis l’hypothèse que la mutation du gène TBK1 pourrait avoir des conséquences majeures sur les motoneurones et les cellules microgliales (les cellules immunitaires du système nerveux central).
Au cours de sa thèse, Isadora Lenoël a utilisé un modèle murin (souris) dans lequel le gène TBK1 est absent dans les motoneurones ou les cellules microgliales. Ce modèle lui a permis de mettre en évidence que la perte du gène TBK1 a relativement peu d’effets dans les motoneurones. En revanche, elle a constaté et montré que l’absence de ce gène modifie profondément le fonctionnement des cellules microgliales. Elle se concentre à présent sur les conséquences que cela pourrait avoir dans un contexte de dégénérescence motoneuronale.
Ce financement lui permet de mener à terme les dernières expériences sur le sujet, expériences qui apporteront de nouvelles connaissances pour mieux comprendre les mécanismes de la SLA.
Identification des altérations spécifiques des unités motrices dans les modèles de poisson zèbre mutant avec délétion FUS de la SLA
Xhuljana Mingaj (Institut Imagine, Paris)
1 an – 43 550 €
Le gène FUS (pour « Fused in Sarcoma ») est un gène muté chez certains patients atteints de SLA. Les cas familiaux de SLA porteurs de ces mutations du gène FUS ont la particularité de développer la maladie plus jeune avec une évolution particulièrement rapide et sévère. C’est pourquoi cette équipe de recherche a consacré tant d’efforts à l’étude de la pathogénicité de ces mutations. Ils ont en particulier généré un modèle de la maladie en mutant le gène FUS chez des poissons zèbres.
Pour sa thèse, Xhuljana Mingaj a pour but d’identifier des molécules capables de renverser les effets de la mutation du gène FUS et de bien caractériser les défauts de la jonction neuromusculaire (lieu de connexion entre les muscles et les neurones moteurs) d’un point de vue chimique. Son travail a permis de montrer que les mitochondries, des unités internes aux cellules leur fournissant de l’énergie, étaient désorganisées dans les muscles SLA. Des analyses complémentaires lui ont également permis d’identifier plusieurs mécanismes déréglés dans ces mitochondries.
Le but est maintenant de vérifier si ces mécanismes sont déréglés dans d’autres modèles de la SLA. Ainsi, pour sa quatrième année de thèse, Xhuljana Mingaj va développer un nouveau modèle de FUS-SLA à l’aide de la technologie CRISPR/Cas9 afin de bien représenter les différentes caractéristiques de la FUS-SLA. Ceci permettra non seulement de vérifier ce point sur les mécanismes défectueux des mitochondries, mais permettra également de mieux comprendre la maladie grâce à l’existence d’un modèle pour une forme supplémentaire de la SLA. Enfin, à long terme, ce nouveau modèle s’ajoutera aux autres pour évaluer tout le potentiel thérapeutique de candidats médicaments.
Projet VIRTUALS
AAP Clinique
Évaluation d’un entraînement à la marche assistée par robot couplé à la réalité virtuelle chez des patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique
Pr Giovanni de Marco (Université Paris Nanterre)
3 ans – 88 000 €
La prise en charge physique est un élément essentiel à mettre en place dans la prise en soin des patients atteints de SLA, car elle permet de maintenir leurs fonctions motrices et leur qualité de vie. Cette prise en charge physique doit donc être mise en place le plus tôt possible tout en s’adaptant au patient.
L’entrainement à la marche sur un tapis roulant avec un support du poids du corps combiné à la réalité virtuelle est soutenu par la science et la médecine dans le cas de patients SLA présentant une faiblesse musculaire des membres inférieurs.
Ce financement permettra la mise en place d’un essai clinique pilote dont l’objectif est d’évaluer le bénéfice ressenti par le patient utilisant ce système. Les chercheuses et chercheurs espèrent que cela permettra de généraliser cette combinaison tapis roulant/support du corps/casque de réalité virtuelle dans le cadre d’une prise en charge physique personnalisée.
AAP Biotech
InVenis Biotherapies
Biothérapie basée sur le système de réparation naturelle d’origine plaquettaire pour la sclérose latérale amyotrophique
Dr Matthieu Fisichella (CEO et porteur du projet)
1 an – 50 000 €
Depuis 30 ans, un seul traitement neuroprotecteur, le riluzole, est disponible pour la SLA, et avec un impact modéré. Des nouveaux traitements (edaravone, amylyx, tofersen, masitinib) ont plus ou moins montré un bénéfice, mais celui-ci reste très faible.
InVenis Biotherapies, spin-off de la recherche académique, est persuadée que, pour avoir un impact beaucoup plus important pour les patients, il faut développer un traitement basé sur notre propre système interne. Et plus particulièrement, un traitement basé sur la puissance de notre système de réparation naturel contenu dans nos plaquettes sanguines.
L’entreprise de biothérapie développe donc une solution médicale à partir de plaquettes sanguines depuis plus de 10 ans. Cette solution innovante a montré son effet neuroprotecteur dans plusieurs modèles de maladies. Un résultat notable est d’ailleurs l’augmentation de la survie de 100 % chez des souris modélisant une forme sévère de SLA, la plus sévère reproduite chez cet animal.
Ce financement va venir soutenir InVenis Biotherapies dans la préparation d’essais cliniques visant à évaluer l’utilisation de cette biothérapie chez l’être humain. Des résultats positifs permettraient de poursuivre les essais cliniques afin de, peut-être, arriver à un traitement autorisé pour la SLA.
Neurophoenix
Tester dans un modèle souris la capacité d’un nouveau candidat médicament à retarder l’évolution de la SLA en induisant à la fois la protection des motoneurones et la réactivation des lymphocytes Tregs
Pascal Voisin (CEO) et Dr Monique Lafon (Porteuse du projet)
1 an – 90 000 €
La SLA est une maladie dégénérative qui débute par le dysfonctionnement et l’atrophie des neurones moteurs qui contrôlent l’activité musculaire. Plus tardivement, un mécanisme inflammatoire faisant intervenir le système immunitaire du patient aggrave la pathologie. Il n’existe aujourd’hui que trois molécules qui permettent de retarder l’évolution de la maladie, et celles-ci ne ciblent que l’atteinte des motoneurones, pas les mécanismes inflammatoires.
Le projet de la société Neurophoenix est d’établir le potentiel d’une nouvelle molécule issue de la recherche académique de l’Institut Pasteur. Cette molécule, à la fois neuroprotectrice et anti-inflammatoire, permettrait de traiter les deux facettes de la maladie avec un seul médicament combattant à la fois la mort des motoneurones et l’installation d’une réponse inflammatoire néfaste.