Le développement d’un médicament est un processus très long : il peut s’écouler 20 ans entre la première étude sur une molécule et son arrivée sur le marché comme médicament.
Le développement d’un médicament se déroule en 3 grandes étapes : les études précliniques, les études cliniques et l’étape d’autorisation de mise sur le marché. Après la mise sur le marché, l’étape de la pharmacovigilance continue, pour évaluer le bénéfice thérapeutique et la sécurité du médicament en situation « de vie réelle ».
Première étape : les études précliniques
Première catégorie : les études in vitro
Les études in vitro sont des expériences menées sur des cellules en culture (nourries et logées dans des boites de pétri en laboratoire). Elles utilisent normalement plusieurs types de cellules et essaient surtout de montrer un effet thérapeutique, comme la diminution de la mort cellulaire, par exemple. Elles servent aussi à comprendre le mécanisme d’action de la molécule étudiée. Par exemple, la première étude à montrer l’effet du riluzole sur la transmission glutamatergique, c’est-à-dire toutes les étapes d’excitation des neurones par le glutamate, a été publiée en 1989 – par deux chercheurs français ! (Référence : Hubert & Doble, 1989. Ibotenic acid stimulates D-[3H]aspartate release from cultured cerebellar granule cells. Neuroscience Letters).
Deuxième catégorie : les études in vivo
Il s’agit d’études menées sur des modèles animaux*. Elles peuvent utiliser des souris et rats, mais les chercheurs utilisent de plus en plus les Drosophiles (la mouche des fruits) ou le poisson zèbre avant d’utiliser des rongeurs. L’utilisation des drosophiles et des poissons zèbre permet d’observer les effets d’une molécule sur des organismes vivants entiers et plus rapidement qu’en utilisant les rongeurs. Leur utilisation permet aussi une diminution du nombre des souris ou rats utilisés dans l’étape suivante. Toutefois, l’utilisation des rongeurs reste indispensable, surtout pour les neurosciences, car le fonctionnement du cerveau des souris est proche de celui des humains. On peut ainsi observer leur comportement (pour la SLA, par exemple, on peut mesurer l’activité motrice, la force d’agrippement, le poids corporel) et faire des analyses au niveau cellulaire et moléculaire pour confirmer que les effets bénéfiques observés dans les études in vitro sont également observables chez les organismes vivants.
Il y a également une sous-étape importante dans les études in vivo : l’étude de la distribution dans l’organisme (appelé pharmacocinétique) et de la toxicité induite par la molécule d’intérêt. Sont mesurés : la vitesse de diffusion de la molécule dans l’organisme, la distribution de la molécule dans les tissus, le mode de transformation et d’élimination de la molécule par l’organisme, son impact environnemental, et la dose toxique pour l’organisme et pour les différents organes. Cette étape permet d’estimer la dose à administrer chez l’être humain, à partir de la dose sans effet toxique chez l’animal.
*Même si l’étape des modèles in vivo ne peut pas être évitée à ce jour, la recherche utilisant des animaux est réglementée par la politique des 3 R : réduire, remplacer et raffiner. Tous les projets de recherche in vivo doivent être approuvés par des comités d’éthique et par le ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche.
Deuxième étape : les études cliniques
Les études cliniques sont réalisées sur des volontaires sains et/ou malades et sont divisées en trois phases. L’objectif des études cliniques est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du candidat médicament chez l’être humain.
Essai clinique de phase 1
Lors de la phase 1, le candidat médicament est administré à une vingtaine de volontaires, généralement des sujets sains. L’objectif est d’observer ses effets dans l’organisme en fonction du temps (la pharmacocinétique) et d’évaluer sa toxicité potentielle. Les participants sont suivis sur plusieurs jours après l’administration du candidat médicament. Des examens sont réalisés pour voir des effets potentiels sur l’activité cardiaque, respiratoire, hépatique et rénale accompagnés de bilans sanguins.
Essai clinique de phase 2
La phase 2 se déroule chez les volontaires malades et est normalement divisée en phases a et b selon l’importance de la cohorte. La phase 2-a se déroule sur une petite quantité (<30) de volontaires malades pour déterminer la dose minimale efficace et les potentiels effets indésirables provoqués par le candidat médicament. La phase 2-b se déroule chez une centaine, ou plus, de patients malades volontaires à qui on administre la dose efficace minimale déterminée lors de la phase 2-a. Cette seconde phase a pour but de rechercher les effets thérapeutiques du candidat médicament en comparant son effet à celui du placebo administré dans un autre groupe de patients (placebo généralement accompagné du traitement de référence ; dans le cas de la SLA, le riluzole). Pour la SLA, les effets bénéfiques/thérapeutiques sont observés par rapport à la progression de la maladie (en mesurant l’échelle ALSFRS-R) et la survie.
Essai clinique de phase 3
Finalement, la phase 3 comprend un nombre plus important de patients malades volontaires, répartis dans le groupe traité et le groupe placebo. Les participants sont recrutés sur la base de critères d’inclusion préalablement définis censés sélectionner une population homogène. Le suivi se fait sur plus de 6 mois et peut aller jusqu’à 2 ans. Cette étape est essentielle pour observer l’effet du candidat médicament sur une population assez importante. Le candidat médicament pourra arriver sur le marché si sa balance bénéfice/risque évalué lors des essais de phase 2 et 3 est positive, c’est-à-dire si son bénéfice pour la santé est supérieur à ses inconvénients potentiels.
Troisième étape : l’autorisation de mise sur le marché (AMM)
Avant d’arriver à la pharmacie, un médicament avec des effets thérapeutiques démontrés lors des essais précliniques et cliniques doit être l’objet d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM). Le laboratoire qui souhaite commercialiser ce médicament dépose l’AMM auprès d’une agence du médicament : en France, c’est l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) qui s’en occupe après évaluation du « service médical rendu » par la Haute Autorité de Santé (HAS). Au niveau de l’Union européenne, c’est l’European Medicines Agency (EMA). L’agence du médicament concerné évalue les propositions d’indication du traitement et vérifie l’efficacité et la sécurité de chaque candidat médicament. En France, l’obtention de l’AMM prend plusieurs mois après dépôt du dossier.
À noter : en France il existe deux voies d’accès dérogatoire à un médicament, sans passer par l’AMM ou en anticipation de celle-ci : l’autorisation d’accès précoce (AAP) dans l’indication d’une maladie définie et l’autorisation d’accès compassionnel (AAC) nominative pour un malade atteint d’une maladie définie. Dans ces cas, une présomption forte d’efficacité est demandée (et non une preuve d’efficacité comme pour l’AMM) en plus des preuves de non-toxicité.
La mise sur le marché… et après ? L’étape de la pharmacovigilance
Après la mise sur le marché, le médicament continue à être l’objet d’une surveillance. Le suivi post-AMM est souvent réalisé par le laboratoire pharmaceutique commercialisant le médicament, et consiste à collecter des données de pharmacovigilance et de pharmaco-épidémiologie. Cette surveillance a surtout pour but d’identifier des effets indésirables survenus en situation réelle, c’est-à-dire hors d’un cadre contrôlé et sur une population beaucoup plus importante que lors des études cliniques. Cette surveillance aide aussi à identifier les effets bénéfiques au-delà de la durée d’une étude clinique.
Pour en savoir plus sur les études cliniques en cours en France et ailleurs :